Misaotra anao nitsidika ny nature.com. Voafetra ny fanohanan'ny CSS amin'ny dikan-tranonkala ampiasainao. Ho an'ny traikefa tsara indrindra, manoro hevitra anao izahay hampiasa ny dikan-tranonkala farany indrindra (na hamono ny fomba fifanarahana ao amin'ny Internet Explorer). Fanampin'izany, mba hahazoana antoka fa mitohy ny fanohanana, ity tranonkala ity dia tsy hampiditra styles na JavaScript.
Ny synthon 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 dia novokarina ary nampiasaina hanamboarana karazana akora heterocyclic mavitrika isan-karazany amin'ny alàlan'ny fifandraisany amin'ny nokleofila azota isan-karazany. Ny firafitry ny akora heterocyclic tsirairay dia nofaritana tsara tamin'ny alàlan'ny fanadihadiana spectroscopic sy elemental. Ny folo amin'ireo akora heterocyclic vaovao telo ambin'ny folo dia naneho fahombiazana mampientam-po amin'ny bakteria mahatohitra fanafody maro (MRSA). Anisan'izany, ny akora 6, 7, 10, 13b, ary 14 dia naneho ny hetsika antibacterial avo indrindra miaraka amin'ny faritra manakana akaikin'ny 4 cm. Na izany aza, ny fanadihadiana momba ny docking molekiola dia naneho fa ireo akora ireo dia manana fifandraisana mifamatotra samihafa amin'ny proteinina mifamatotra penicillin 2a (PBP2a), lasibatra fototra amin'ny fanoherana ny MRSA. Ny akora sasany toy ny 7, 10 ary 14 dia naneho fifandraisana mifamatotra sy fahamarinan-toerana ambony kokoa amin'ny toerana mavitrika an'ny PBP2a raha oharina amin'ny ligand quinazolinone co-crystallized. Mifanohitra amin'izany kosa, ireo singa 6 sy 13b dia nanana isa ambany kokoa amin'ny docking saingy mbola naneho hetsika antibaktera manan-danja, miaraka amin'ny singa 6 manana ny sanda MIC ambany indrindra (9.7 μg/100 μL) sy MBC (78.125 μg/100 μL). Ny fanadihadiana momba ny docking dia naneho fifandraisana lehibe anisan'izany ny fifamatorana hidrôzenina sy ny π-stacking, indrindra amin'ny residues toy ny Lys 273, Lys 316 ary Arg 298, izay voafaritra fa mifandray amin'ny ligand co-crystallized ao amin'ny rafitra kristaly an'ny PBP2a. Ireo residues ireo dia tena ilaina amin'ny asan'ny anzima an'ny PBP2a. Ireo valiny ireo dia manondro fa ireo singa voamboatra dia mety ho fanafody anti-MRSA mampanantena, izay manasongadina ny maha-zava-dehibe ny fampifangaroana ny docking molekiola amin'ny bioassays mba hamantarana ireo kandidà fitsaboana mahomby.
Tao anatin'ny taona vitsivitsy voalohany tamin'ity taonjato ity, ny ezaka fikarohana dia nifantoka indrindra tamin'ny famolavolana fomba fiasa sy fomba fiasa vaovao sy tsotra ho an'ny fananganana rafitra heterocyclic maromaro manavao miaraka amin'ny hetsika antimikrobia amin'ny fampiasana akora fototra mora azo.
Ny singa akrilonitrile dia heverina ho akora fototra manan-danja amin'ny fananganana rafitra heterocyclic maro miavaka satria singa tena mihetsika be izy ireo. Ankoatra izany, ny singa 2-cyanoacryloyl chloride dia nampiasaina betsaka tato anatin'ny taona vitsivitsy ho an'ny fampandrosoana sy fananganana vokatra tena manan-danja eo amin'ny sehatry ny fampiharana ara-panafody, toy ny mpanelanelana amin'ny fanafody1,2,3, izay mialoha ny fanoherana ny VIH, antiviral, anticancer, antibacterial, antidepressant ary antioxidant agents4,5,6,7,8,9,10. Vao haingana, ny fahombiazan'ny anthracene sy ny singa derivatives azy, anisan'izany ny antibiotika, anticancer11,12, antibacterial13,14,15 ary ny fananana famonoana bibikely16,17, dia nahasarika ny sain'ny maro18,19,20,21. Ny singa antimicrobial misy singa akrilonitrile sy anthracene dia aseho amin'ny Sary 1 sy 2.
Araka ny Fikambanana Iraisam-pirenena Momba ny Fahasalamana (WHO) (2021), ny fanoherana ny mikraoba (AMR) dia fandrahonana maneran-tany ho an'ny fahasalamana sy ny fampandrosoana22,23,24,25. Tsy azo sitranina ny marary, ka miteraka fijanonana maharitra any amin'ny hopitaly sy filàna fanafody lafo kokoa, ary koa fitomboan'ny fahafatesana sy ny fahasembanana. Ny tsy fahampian'ny mikraoba mahomby dia matetika mitarika amin'ny tsy fahombiazan'ny fitsaboana amin'ny aretina isan-karazany, indrindra mandritra ny chimiothérapie sy ny fandidiana lehibe.
Araka ny tatitry ny Fikambanana Iraisam-pirenena Momba ny Fahasalamana tamin'ny taona 2024, ny Staphylococcus aureus (MRSA) mahatohitra ny methicillin sy ny E. coli dia tafiditra ao anatin'ny lisitry ny mikraoba laharam-pahamehana. Samy mahatohitra antibiotika maro ireo bakteria roa ireo, ka maneho aretina sarotra tsaboina sy fehezina, ary ilaina maika ny famolavolana akora mikraoba vaovao sy mahomby mba handaminana ity olana ity. Ny Anthracene sy ireo akora avy aminy dia mikraoba fantatra tsara izay afaka miasa amin'ny bakteria Gram-positive sy Gram-negative. Ny tanjon'ity fanadihadiana ity dia ny hamorona akora vaovao izay afaka miady amin'ireo mikraoba mampidi-doza ho an'ny fahasalamana ireo.
Mitatitra ny Fikambanana Iraisam-pirenena Momba ny Fahasalamana (WHO) fa maro ny bakteria mahatohitra antibiotika maro, anisan'izany ny Staphylococcus aureus mahatohitra methicillin (MRSA), izay antony mahazatra mahatonga aretina eo amin'ny fiaraha-monina sy ny toeram-pitsaboana. Voalaza fa manana taham-pahafatesana 64% ambony kokoa noho ireo voan'ny aretina mora voan'ny fanafody ny marary voan'ny aretina MRSA. Ankoatra izany, ny E. coli dia miteraka risika manerantany satria ny fiarovana farany amin'ny Enterobacteriaceae mahatohitra carbapenem (ohatra, E. coli) dia ny colistin, saingy vao haingana no nisy tatitra momba ny bakteria mahatohitra colistin tany amin'ny firenena maromaro. 22,23,24,25
Noho izany, araka ny Drafitra Hetsika Manerantany momba ny Fanoherana ny Antimikrobialy an'ny Fikambanana Iraisam-pirenena Momba ny Fahasalamana26, dia ilaina maika ny fahitana sy ny fananganana fanafody antimikrobialy vaovao. Ny fahafahan'ny anthracene sy acrylonitrile lehibe ho toy ny fanafody antibaktera27, antifungal28, anticancer29 ary antioxidant30 dia nasongadina tao amin'ny lahatsoratra maro navoaka. Amin'io lafiny io, azo lazaina fa ireo akora azo avy amin'izany dia kandidà tsara hampiasaina amin'ny Staphylococcus aureus (MRSA) izay mahatohitra ny methicillin.
Ireo fandinihana literatiora teo aloha dia nanosika anay hamorona akora vaovao azo avy amin'ireo karazana ireo. Noho izany, ny tanjon'ity fandalinana ity dia ny hampivelatra rafitra heterocyclic vaovao misy singa anthracene sy acrylonitrile, hanombana ny fahombiazan'izy ireo amin'ny antimicrobial sy antibacterial, ary handinika ny mety ho fifandraisany amin'ny proteinina 2a (PBP2a) amin'ny penicillin-binding. Miorina amin'ny fandalinana teo aloha, ity fandalinana ity dia nanohy ny famoronana, ny fanombanana biolojika, ary ny famakafakana kajy ny rafitra heterocyclic mba hamantarana ireo akora Staphylococcus aureus (MRSA) mahatohitra antimethicillin izay manana hetsika manakana PBP2a mahery vaika31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49.
Ny fikarohanay amin'izao fotoana izao dia mifantoka amin'ny fananganana sy fanombanana mikraoba amin'ny akora heterocyclic vaovao misy singa anthracene sy acrylonitrile. Ny 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 dia nomanina ary nampiasaina ho toy ny singa fototra amin'ny fananganana rafitra heterocyclic vaovao.
Ny firafitry ny fitambarana 4 dia voafaritra tamin'ny fampiasana angon-drakitra spektraly. Ny spektraly 1H-NMR dia naneho ny fisian'ny CH= tamin'ny 9.26 ppm, ny spektraly IR dia naneho ny fisian'ny vondrona karbôninaly tamin'ny 1737 cm−1 sy vondrona cyano tamin'ny 2224 cm−1, ary ny spektraly 13CNMR dia nanamafy ihany koa ny rafitra naroso (jereo ny fizarana fanandramana).
Ny fanamboarana ny 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 dia notanterahina tamin'ny alalan'ny hydrolysis ny vondrona aromatika 250, 41, 42, 53 miaraka amin'ny vahaolana hydroxide sodium etanolique (10%) mba hahazoana asidra 354, 45, 56, izay avy eo dia notsaboina tamin'ny thionyl chloride tao anaty rano fandroana mba hahazoana ny acryloyl chloride derivative 4 amin'ny vokatra avo lenta (88.5%), araka ny aseho amin'ny Sary 3.
Mba hamoronana singa heterocyclic vaovao miaraka amin'ny fahombiazan'ny bakteria andrasana, dia natao ny fihetsiky ny acyl chloride 4 tamin'ny dinucleophiles isan-karazany.
Notsaboina tamin'ny hydrazine hydrate tamin'ny 0° nandritra ny adiny iray ny klôro asidra 4. Indrisy anefa fa tsy azo ny pyrazolone 5. Ny vokatra dia derivative acrylamide izay nohamafisin'ny angon-drakitra spectral ny firafiny. Ny spectrum IR-ny dia naneho tarika absorption C=O amin'ny 1720 cm−1, C≡N amin'ny 2228 cm−1 ary NH amin'ny 3424 cm−1. Ny spectrum 1H-NMR dia naneho famantarana fifanakalozana singlet an'ny prôtôna olefin sy prôtôna NH amin'ny 9.3 ppm (jereo ny Fizarana Andrana).
Nampiarahina tamin'ny mol phenylhydrazine iray ny mol roa amin'ny asidra klôro 4 mba hahazoana vokatra tsara avy amin'ny N-phenylacryloylhydrazine derivative 7 (77%) (Sary 5). Nohamafisin'ny angon-drakitra momba ny spectroscopy infrarouge ny firafitry ny 7, izay naneho ny fidiran'ny vondrona C=O roa tamin'ny 1691 sy 1671 cm−1, ny fidiran'ny vondrona CN tamin'ny 2222 cm−1 ary ny fidiran'ny vondrona NH tamin'ny 3245 cm−1, ary ny spectrum 1H-NMR-ny dia naneho ny vondrona CH tamin'ny 9.15 sy 8.81 ppm ary ny proton NH tamin'ny 10.88 ppm (jereo ny fizarana fanandramana).
Ato amin'ity fandalinana ity, nodinihina ny fihetsiky ny acyl chloride 4 amin'ny 1,3-dinucleophiles. Ny fitsaboana ny acyl chloride 4 amin'ny 2-aminopyridine ao anaty 1,4-dioxane miaraka amin'ny TEA ho fototra amin'ny mari-pana ao an-trano dia nahazoana acrylamide derivative 8 (Sary 5), izay voafaritra ny firafiny tamin'ny fampiasana angon-drakitra spectral. Ny spectra IR dia naneho tarika absorption amin'ny cyano stretching amin'ny 2222 cm−1, NH amin'ny 3148 cm−1, ary carbonyl amin'ny 1665 cm−1; Ny spectra 1H NMR dia nanamafy ny fisian'ny protons olefin amin'ny 9.14 ppm (jereo ny Fizarana Andrana).
Mihetsika amin'ny thiourea ny fitambarana 4 ka manome pyrimidinethione 9; mihetsika amin'ny thiosemicarbazide kosa ny fitambarana 4 ka manome thiopyrazole derivative 10 (Sary 5). Nohamafisina tamin'ny alalan'ny fanadihadiana spektraly sy singa ny firafitry ny fitambarana 9 sy 10 (jereo ny fizarana fanandramana).
Ny Tetrazine-3-thiol 11 dia nomanina tamin'ny alalan'ny fihetsiky ny fitambarana 4 amin'ny thiocarbazide ho 1,4-dinucleophile (Sary 5), ary nohamafisina tamin'ny alalan'ny spectroscopy sy ny fanadihadiana singa ny firafiny. Ao amin'ny spectrum infrarouge, ny fatorana C=N dia niseho tamin'ny 1619 cm−1. Mandritra izany fotoana izany, ny spectrum 1H-NMR-ny dia nitazona famantarana multiplate an'ny prôtôna aromatika amin'ny 7.78–8.66 ppm sy prôtôna SH amin'ny 3.31 ppm (jereo ny Fizarana Fanandramana).
Mihetsika amin'ny 1,2-diaminobenzene, 2-aminothiophenol, asidra anthranilika, 1,2-diaminoetana, ary etanolamine ho 1,4-dinukleofila ny akrilôila klôrida 4 mba hamorona rafitra heterosiklika vaovao (13–16).
Nohamafisina tamin'ny alalan'ny fanadihadiana spektral sy singa ny firafitry ireo singa vao noforonina ireo (jereo ny fizarana fanandramana). Ny derivative 2-Hydroxyphenylacrylamide 17 dia azo tamin'ny alalan'ny fihetsika tamin'ny 2-aminophenol ho dinucleophile (Sary 6), ary nohamafisina tamin'ny alalan'ny fanadihadiana spektral sy singa ny firafiny. Ny spektra infrarouge an'ny singa 17 dia naneho fa ny famantarana C=O sy C≡N dia niseho tamin'ny 1681 sy 2226 cm−1 tsirairay avy. Mandritra izany fotoana izany, ny spektra 1H-NMR-ny dia nitazona ny famantarana singlet an'ny proton olefin tamin'ny 9.19 ppm, ary ny proton OH dia niseho tamin'ny 9.82 ppm (jereo ny fizarana fanandramana).
Ny fihetsiky ny asidra klôro 4 amin'ny nokleofila iray (ohatra, ethylamine, 4-toluidine, ary 4-methoxyaniline) ao amin'ny dioxane ho toy ny solvent sy TEA ho toy ny katalista amin'ny mari-pana ao an-trano dia nahazoana akora acrylamide kristaly maitso 18, 19a, ary 19b. Ny angon-drakitra momba ny singa sy ny spektraly amin'ny fitambarana 18, 19a, ary 19b dia nanamafy ny rafitry ny akora ireo (jereo ny Fizarana Fanandramana) (Sary 7).
Rehefa avy nojerena ny fiasan'ny antimikrobia amin'ny akora simika sentetika isan-karazany, dia nahazoana vokatra samihafa araka ny aseho amin'ny Tabilao 1 sy ny Sary 8 (jereo ny rakitra sary). Ny akora rehetra nosedraina dia naneho ambaratonga samihafa amin'ny fanakanana ny bakteria Gram-positive MRSA, raha ny bakteria Gram-negative Escherichia coli kosa dia naneho fanoherana tanteraka tamin'ny akora rehetra. Azo zaraina ho sokajy telo ireo akora nosedraina mifototra amin'ny savaivon'ny faritra fanakanana ny MRSA. Ny sokajy voalohany no mavitrika indrindra ary misy akora dimy (6, 7, 10, 13b ary 14). Ny savaivon'ny faritra fanakanana ireo akora ireo dia akaiky ny 4 sm; ny akora mavitrika indrindra amin'ity sokajy ity dia ny akora 6 sy 13b. Ny sokajy faharoa dia antonony ny heriny ary misy akora dimy hafa (11, 13a, 15, 18 ary 19a). Ny faritra fanakanana ireo akora ireo dia eo anelanelan'ny 3.3 sy 3.65 sm, ary ny akora 11 dia mampiseho ny faritra fanakanana lehibe indrindra 3.65 ± 0.1 sm. Etsy ankilany, ny vondrona farany dia nahitana singa telo (8, 17 ary 19b) izay manana ny asa antimikrobia ambany indrindra (latsaky ny 3 cm). Ny Sary 9 dia mampiseho ny fizarazaran'ireo faritra manakana samihafa.
Ny fanadihadiana fanampiny momba ny fiasan'ny antimikrobia amin'ireo akora nosedraina dia nahitana ny famaritana ny MIC sy MBC ho an'ny akora tsirairay. Niovaova kely ny valiny (araka ny aseho amin'ny Tabilao 2, 3 ary ny Sary 10 (jereo ny rakitra sary)), miaraka amin'ireo akora 7, 11, 13a ary 15 izay toa naverina nosokajiana ho akora tsara indrindra. Izy ireo dia nanana ny sandan'ny MIC sy MBC ambany indrindra (39.06 μg/100 μL). Na dia ambany kokoa aza ny sandan'ny MIC an'ny akora 7 sy 8 (9.7 μg/100 μL), dia ambony kokoa ny sandan'ny MBC-ny (78.125 μg/100 μL). Noho izany, dia noheverina ho malemy kokoa noho ireo akora voalaza teo aloha izy ireo. Na izany aza, ireo akora enina ireo no nahomby indrindra tamin'ireo nosedraina, satria latsaky ny 100 μg/100 μL ny sandan'ny MBC-ny.
Ireo akora simika (10, 14, 18 ary 19b) dia tsy dia mavitrika loatra raha oharina amin'ireo akora simika hafa nosedraina satria ny sandan'ny MBC-ny dia eo anelanelan'ny 156 sy 312 μg/100 μL. Etsy ankilany, ireo akora simika (8, 17 ary 19a) no tsy dia nampanantena loatra satria izy ireo no nanana ny sandan'ny MBC ambony indrindra (625, 625 ary 1250 μg/100 μL).
Farany, araka ny haavon'ny fandeferana aseho ao amin'ny Tabilao 3, ireo akora nosedraina dia azo zaraina ho sokajy roa mifototra amin'ny fomba fiasany: ireo akora manana fiantraikany bakteria (7, 8, 10, 11, 13a, 15, 18, 19b) ary ireo akora manana fiantraikany bakteria (6, 13b, 14, 17, 19a). Anisan'izany, ireo akora 7, 11, 13a ary 15 no tiana kokoa, izay mampiseho asa famonoana amin'ny fifantohana ambany dia ambany (39.06 μg/100 μL).
Folo amin'ireo akora telo ambin'ny folo nosedraina no naneho fa mety hiady amin'ny Staphylococcus aureus (MRSA) izay mahatohitra antibiotika. Noho izany, asaina ny fitiliana bebe kokoa amin'ny alalan'ny otrikaretina mahatohitra antibiotika bebe kokoa (indrindra fa ireo bakteria eo an-toerana izay ahitana bakteria Gram-positive sy Gram-negative) ary ny leviora mampidi-doza, ary koa ny fitiliana cytotoxic amin'ny akora tsirairay mba hanombanana ny fiarovana azy.
Nisy fanadihadiana momba ny "docking" molekiola natao mba hanombanana ny mety ho vitan'ireo akora voafintina ho toy ny "inhibitor" ny proteinina 2a (PBP2a) mifamatotra amin'ny penicillin ao amin'ny Staphylococcus aureus (MRSA) izay mahatohitra methicillin. Ny PBP2a dia anzima fototra tafiditra amin'ny biosynthesis ny rindrin'ny sela bakteria, ary ny fanakanana ity anzima ity dia manelingelina ny fiforonan'ny rindrin'ny sela, izay mitarika amin'ny lysis bakteria sy ny fahafatesan'ny sela1. Ny valin'ny "docking" dia voatanisa ao amin'ny Tabilao 4 ary voalaza amin'ny antsipiriany bebe kokoa ao amin'ny rakitra fanampiny, ary ny valiny dia mampiseho fa misy akora maromaro naneho fifandraisana matanjaka amin'ny PBP2a, indrindra fa ireo residues mavitrika fototra toy ny Lys 273, Lys 316, ary Arg 298. Ny fifandraisana, anisan'izany ny fifamatorana hidrôzenina sy ny π-stacking, dia tena mitovy amin'ny an'ny ligand quinazolinone co-crystallized (CCL), izay manondro ny mety ho vitan'ireo akora ireo ho toy ny "inhibitor" mahery vaika.
Ny angon-drakitra momba ny fifandraisana molekiola, miaraka amin'ireo masontsivana kajy hafa, dia nanolo-kevitra mafy fa ny fanakanana ny PBP2a no mekanisma fototra tompon'andraikitra amin'ny fiasan'ireo akora ireo amin'ny fanoherana ny bakteria. Ny isa azo avy amin'ny fifandraisana sy ny sandan'ny fivilian-dàlana fototra (RMSD) dia naneho bebe kokoa ny fifandraisana sy ny fahamarinan'ny fifamatorana, izay manohana io petra-kevitra io. Araka ny aseho ao amin'ny Tabilao 4, raha toa ka naneho fifandraisana tsara amin'ny fifamatorana ny akora maromaro, ny akora sasany (ohatra, 7, 9, 10, ary 14) dia nanana isa azo avy amin'ny fifandraisana ambony kokoa noho ny ligand co-crystallized, izay manondro fa mety manana fifandraisana matanjaka kokoa amin'ny residues site active an'ny PBP2a izy ireo. Na izany aza, ny akora bioactive indrindra 6 sy 13b dia naneho isa azo avy amin'ny fifandraisana ambany kokoa (-5.98 sy -5.63, tsirairay avy) raha oharina amin'ny ligand hafa. Izany dia manondro fa na dia azo ampiasaina haminavina ny fifandraisana amin'ny fifamatorana aza ny isa azo avy amin'ny fifandraisana, ny anton-javatra hafa (ohatra, ny fahamarinan'ny ligand sy ny fifandraisan'ny molekiola ao amin'ny tontolo biolojika) dia mitana anjara toerana lehibe amin'ny famaritana ny fiasan'ny bakteria. Tsara homarihina fa ambanin'ny 2 Å ny sandan'ny RMSD an'ireo akora rehetra voafintina, izay manamafy fa mifanaraka amin'ny firafitry ny ligand miraikitra amin'ny kristaly ny firafiny, izay manamafy bebe kokoa ny mety ho fahafahan'izy ireo ho toy ny mpanakana PBP2a mahery vaika.
Na dia manome vinavina sarobidy aza ny isa azo avy amin'ny docking sy ny sandan'ny RMS, dia tsy mazava foana amin'ny voalohany ny fifandraisana misy eo amin'ireo valin'ny docking ireo sy ny asan'ny antimikrobia. Na dia tohanan'ny porofo matanjaka aza ny fanakanana ny PBP2a ho anton-javatra fototra izay misy fiantraikany amin'ny asan'ny antimikrobia, dia misy fahasamihafana maromaro milaza fa misy ihany koa ny toetra biolojika hafa mitana anjara toerana lehibe. Ny singa 6 sy 13b dia naneho ny asan'ny antimikrobia ambony indrindra, miaraka amin'ny savaivony faritra fanakanana 4 cm sy ny sandan'ny MIC ambany indrindra (9.7 μg/100 μL) sy MBC (78.125 μg/100 μL), na dia ambany aza ny isa azony raha oharina amin'ny singa 7, 9, 10 ary 14. Izany dia manondro fa na dia mandray anjara amin'ny asan'ny antimikrobia aza ny fanakanana ny PBP2a, dia misy fiantraikany amin'ny asa amin'ny ankapobeny ihany koa ny anton-javatra toy ny fahafaha-malefaka, ny fahafaha-miditra amin'ny zavamananaina ary ny dinamikan'ny fifandraisana ao amin'ny tontolo iainana bakteria. Ny Sary 11 dia mampiseho ny fihetsik'izy ireo amin'ny docking, izay manondro fa ireo singa roa ireo, na dia manana isa mifamatotra ambany aza, dia mbola afaka mifandray amin'ny sisa tavela amin'ny PBP2a, izay mety hampiorina ny complexe fanakanana. Manasongadina izany fa na dia manome fahatakarana manan-danja momba ny fanakanana ny PBP2a aza ny fifandraisana ara-molekiola, dia tsy maintsy dinihina ireo anton-javatra biolojika hafa mba hahatakarana tanteraka ny fiantraikan'ireo akora ireo amin'ny mikraoba.
Nampiasa ny rafitra kristaly an'ny PBP2a (PDB ID: 4CJN) izahay mba hanamboarana sarintany fifandraisana 2D sy 3D an'ireo singa mavitrika indrindra 6 sy 13b mifamatotra amin'ny proteinina mifamatotra amin'ny penicillin 2a (PBP2a) an'ny Staphylococcus aureus mahatohitra methicillin (MRSA). Ireo sarintany ireo dia mampitaha ny lamina fifandraisan'ireo singa ireo amin'ny ligand quinazolinone (CCL) mifamatotra indray, izay manasongadina ireo fifandraisana fototra toy ny fifamatoran'ny hidrôzenina, ny π-stacking, ary ny fifandraisana ionika.
Nisy lamina mitovy amin'izany hita ho an'ny akora 7, izay naneho isa docking avo lenta (-6.32) sy savaivony faritra fisakanana mitovy (3.9 cm) amin'ny akora 10. Na izany aza, ny MIC (39.08 μg/100 μL) sy ny MBC (39.06 μg/100 μL) dia avo kokoa, izay midika fa mila fifantohana ambony kokoa izy io mba hampisehoana fiantraikany antibaktera. Izany dia manondro fa na dia naneho fifandraisana matanjaka tamin'ny fandalinana docking aza ny akora 7, dia mety hametra ny fahombiazany ara-biolojika ny anton-javatra toy ny bioavailability, ny fidiran'ny sela, na ny toetra ara-fizika sy simika hafa. Na dia naneho toetra bakteria aza ny akora 7, dia tsy dia nahomby loatra tamin'ny fanakanana ny fitomboan'ny bakteria raha oharina amin'ny akora 6 sy 13b.
Ny singa 10 dia naneho fahasamihafana goavana kokoa miaraka amin'ny isa ambony indrindra amin'ny docking (-6.40), izay manondro ny fifandraisana matanjaka amin'ny PBP2a. Na izany aza, ny savaivony amin'ny faritra manakana azy (3.9 cm) dia azo ampitahaina amin'ny singa 7, ary ny MBC (312 μg/100 μL) dia ambony lavitra noho ny singa 6, 7, ary 13b, izay manondro ny fihenan'ny asa famonoana bakteria. Izany dia manondro fa na dia eo aza ny vinavina tsara momba ny docking, ny singa 10 dia tsy dia mahomby amin'ny famonoana MRSA noho ny anton-javatra hafa mametra toy ny fahafaha-malefaka, ny fahamarinan-toerana, na ny tsy fahampian'ny permeability amin'ny fonon'ny bakteria. Ireo valiny ireo dia manohana ny fahatakarana fa na dia mitana anjara toerana lehibe amin'ny asa famonoana bakteria aza ny fanakanana ny PBP2a, dia tsy manazava tanteraka ny fahasamihafan'ny asa biolojika hita eo amin'ireo singa nosedraina. Ireo fahasamihafana ireo dia manondro fa ilaina ny fanadihadiana andrana fanampiny sy ny fanombanana biolojika lalina mba hanazavana tanteraka ny mekanisma famonoana bakteria tafiditra amin'izany.
Ny valin'ny "docking" molekiola ao amin'ny Tabilao 4 sy ny Rakitra Fanampiny dia manasongadina ny fifandraisana sarotra misy eo amin'ny isa "docking" sy ny asan'ny antimikrobia. Na dia manana isa "docking" ambany kokoa noho ny singa 7, 9, 10, ary 14 aza ny singa 6 sy 13b, dia mampiseho ny asa antimikrobia avo indrindra izy ireo. Ny sarintany fifandraisan'izy ireo (aseho amin'ny Sary 11) dia manondro fa na dia ambany aza ny isa "binding"-ny, dia mbola mamorona fatorana hidrôzenina manan-danja sy fifandraisana π-stacking amin'ny residues manan-danja amin'ny PBP2a izy ireo izay afaka manamafy orina ny complexe "enzyme-inhibitor" amin'ny fomba mahasoa ara-biolojika. Na dia ambany aza ny isa "docking" 6 sy 13b, ny asan'izy ireo amin'ny antimikrobia dia manondro fa ny toetra hafa toy ny fahafaha-malefaka, ny fahamarinan-toerana, ary ny fidiran'ny sela dia tokony hodinihina miaraka amin'ny angon-drakitra "docking" rehefa manombana ny mety ho "inhibitor". Izany dia manasongadina ny maha-zava-dehibe ny fampifangaroana ny fandalinana "docking" amin'ny fanadihadiana antimikrobia fanandramana mba hanombanana marina ny mety ho fitsaboana ny singa vaovao.
Ireo valiny ireo dia manasongadina fa na dia fitaovana mahery vaika amin'ny faminaniana ny fifandraisan'ny fifamatorana sy ny famantarana ny mety ho mekanisma manakana aza ny fampiasana molekiola, dia tsy tokony hianteherana irery izany mba hamaritana ny fahombiazan'ny antimikrobia. Ny angon-drakitra molekiola dia milaza fa ny fanakanana ny PBP2a dia anton-javatra fototra izay misy fiantraikany amin'ny asan'ny antimikrobia, saingy ny fiovan'ny asa biolojika dia milaza fa tsy maintsy hatsaraina ny toetra ara-batana sy ara-panafody hafa mba hampitomboana ny fahombiazan'ny fitsaboana. Ny fanadihadiana amin'ny ho avy dia tokony hifantoka amin'ny fanatsarana ny rafitra simikan'ny akora 7 sy 10 mba hanatsarana ny bioavailability sy ny fidiran'ny sela, hahazoana antoka fa ny fifandraisana matanjaka amin'ny fampiasana docking dia adika ho asa antimikrobia tena izy. Ny fanadihadiana fanampiny, anisan'izany ny bioassays fanampiny sy ny fanadihadiana ny fifandraisan'ny rafitra sy ny asa (SAR), dia ho tena ilaina mba hampitomboana ny fahatakarantsika ny fomba fiasan'ireo akora ireo amin'ny maha-mpanakanana PBP2a azy ireo ary mba hampivelatra ireo akora antimikrobia mahomby kokoa.
Ireo akora namboarina avy amin'ny 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 dia naneho ambaratonga samihafa amin'ny fiasan'ny antimikrobia, miaraka amin'ny akora maromaro izay naneho fanakanana manan-danja ny Staphylococcus aureus (MRSA) izay mahatohitra ny methicillin. Ny fanadihadiana ny fifandraisan'ny rafitra sy ny asa (SAR) dia naneho ireo endri-javatra ara-drafitra fototra ao ambadiky ny fahombiazan'ireo akora ireo amin'ny antimikrobia.
Ny fisian'ny vondrona acrylonitrile sy anthracene dia tena ilaina amin'ny fanamafisana ny asan'ny antimikrobia. Ny vondrona nitrile tena mihetsika ao amin'ny acrylonitrile dia ilaina mba hanamorana ny fifandraisana amin'ny proteinina bakteria, ka mandray anjara amin'ny toetran'ny antimikrobia amin'ilay fitambarana. Ny fitambarana misy acrylonitrile sy anthracene dia naneho fiantraikany antimikrobia matanjaka kokoa. Ny aromatikan'ny vondrona anthracene dia nanamafy kokoa ireo fitambarana ireo, izay mety hampitombo ny asan'izy ireo ara-biolojika.
Ny fampidirana peratra heterocyclic dia nanatsara be ny fahombiazan'ny bakteria amin'ny derivatives maromaro. Indrindra indrindra, ny benzothiazole derivative 13b sy ny acrylhydrazide derivative 6 dia naneho ny hetsika bakteria avo indrindra miaraka amin'ny faritra fisakanana eo amin'ny 4 cm eo ho eo. Ireo derivatives heterocyclic ireo dia naneho fiantraikany biolojika manan-danja kokoa, izay manondro fa ny rafitra heterocyclic dia mitana anjara toerana lehibe amin'ny fiantraikan'ny bakteria. Toy izany koa, ny pyrimidinethione ao amin'ny compound 9, ny thiopyrazole ao amin'ny compound 10, ary ny tetrazine ring ao amin'ny compound 11 dia nandray anjara tamin'ny toetran'ny bakteria amin'ny derivatives, izay manasongadina bebe kokoa ny maha-zava-dehibe ny fanovana heterocyclic.
Anisan'ireo akora namboarina, ny 6 sy 13b no niavaka noho ny asany manohitra bakteria tsara dia tsara. Ny fifantohana kely indrindra manakana (MIC) an'ny akora 6 dia 9.7 μg/100 μL, ary ny fifantohana kely indrindra mamono bakteria (MBC) dia 78.125 μg/100 μL, izay manasongadina ny fahaizany manadio ny Staphylococcus aureus (MRSA) izay mahatohitra methicillin. Toy izany koa, ny akora 13b dia nanana faritra manakana 4 cm ary sanda MIC sy MBC ambany, izay manamafy ny asany manohitra bakteria mahery vaika. Ireo valiny ireo dia manasongadina ny anjara asan'ny vondrona miasa acrylohydrazide sy benzothiazole amin'ny famaritana ny fahombiazan'ireo akora ireo.
Mifanohitra amin'izany kosa, ireo singa 7, 10, ary 14 dia naneho hetsika antibaktera antonony miaraka amin'ny faritra manakana eo anelanelan'ny 3.65 sy 3.9 cm. Ireo singa ireo dia nila fifantohana ambony kokoa mba hamonoana tanteraka ny bakteria, araka ny hita taratra amin'ny sanda MIC sy MBC avo lenta. Na dia tsy dia mavitrika loatra noho ny singa 6 sy 13b aza ireo singa ireo, dia mbola naneho hery antibaktera manan-danja izy ireo, izay manondro fa ny fampidirana ny acrylonitrile sy anthracene ao amin'ny peratra heterocyclic dia mandray anjara amin'ny fiantraikany antibaktera.
Samy hafa ny fomba fiasan'ireo akora ireo, ny sasany mampiseho toetra mamono bakteria ary ny hafa kosa mampiseho fiantraikany bakteriostatika. Ny akora 7, 11, 13a, ary 15 dia mamono bakteria ary mitaky fifantohana ambany kokoa mba hamonoana tanteraka ny bakteria. Mifanohitra amin'izany kosa, ny akora 6, 13b, ary 14 dia bakteriostatika ary afaka manakana ny fitomboan'ny bakteria amin'ny fifantohana ambany kokoa, saingy mitaky fifantohana ambony kokoa mba hamonoana tanteraka ny bakteria.
Amin'ny ankapobeny, ny fanadihadiana ny fifandraisan'ny rafitra sy ny asa dia manasongadina ny maha-zava-dehibe ny fampidirana singa acrylonitrile sy anthracene ary rafitra heterocyclic mba hahazoana asa antibacterial manan-danja. Ireo valiny ireo dia manondro fa ny fanatsarana ireo singa ara-drafitra ireo sy ny fikarohana fanovana fanampiny mba hanatsarana ny fahafaha-malefaka sy ny fahafaha-miditra amin'ny membrane dia mety hitarika amin'ny fampivoarana fanafody anti-MRSA mahomby kokoa.
Nodiovina sy nohamainina tamin'ny alalan'ny fomba mahazatra (El Gomhouria, Ejipta) ireo akora simika sy solvent rehetra. Ny teboka fandrendrehana dia voafaritra tamin'ny alalan'ny fitaovana elektronika GallenKamp ary notaterina tsy nisy fanitsiana. Ny spektra infrarouge (IR) (cm⁻1) dia noraketina tao amin'ny Departemantan'ny Simia, Fakiolten'ny Siansa, Oniversiten'i Ain Shams tamin'ny alalan'ny fampiasana pellet potassium bromide (KBr) tamin'ny spektrometera Thermo Electron Nicolet iS10 FTIR (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, Etazonia).
Azo tamin'ny 300 MHz ny spektra 1H NMR tamin'ny fampiasana spektrometatra GEMINI NMR (GEMINI Manufacturing & Engineering, Anaheim, CA, Etazonia) sy spektrometatra BRUKER 300 MHz NMR (BRUKER Manufacturing & Engineering, Inc.). Nampiasaina ho fenitra anatiny ny Tetramethylsilane (TMS) miaraka amin'ny deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d₆). Natao tao amin'ny Faculty of Science, Cairo University, Giza, Ejipta ny fandrefesana NMR. Natao tamin'ny fampiasana Perkin-Elmer 2400 Elemental Analyzer ny fanadihadiana singa (CHN) ary mifanaraka tsara amin'ny sanda nokajiana ny vokatra azo.
Nafanaina tao anaty rano fandroana tamin'ny 65 °C nandritra ny 4 ora ny fangaroan'ny asidra 3 (5 mmol) sy ny klôro thionyl (5 ml). Nesorina tamin'ny alalan'ny fanadiovana tamin'ny tsindry ambany ny klôro thionyl be loatra. Nangonina ny zavatra mena mivaingana vokarina ary nampiasaina tsy nisy fanadiovana fanampiny. Teboka fandrendrehana: 200-202 °C, vokatra: 88.5%. IR (KBr, ν, cm−1): 2224 (C≡N), 1737 (C=O). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.26 (s, 1H, CH=), 7.27-8.57 (m, 9H, heteroaromatization). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 115.11 (C≡N), 124.82–130.53 (CH anthracene), 155.34, 114.93 (CH=C–C=O), 162.22 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+: 291.73111. Mpandinika. Kajy ho an'ny C18H10ClNO (291.73): C, 74.11; H, 3.46; N, 4.80. Hita: C, 74.41; H, 3.34; N, 4.66%.
Tamin'ny 0°C, dia natsonika tao anaty dioxane tsy misy rano (20 ml) ny 4 (2 mmol, 0.7 g) ary nampiana tsikelikely ny hydrazine hydrate (2 mmol, 0.16 ml, 80%) ary nafangaro nandritra ny 1 ora. Nangonina tamin'ny alalan'ny sivana ny zavatra mivaingana ary naverina navadika ho kristaly avy amin'ny etanôla mba hahazoana ny singa 6.
Kristaly maitso, teboka fandrendrehana 190-192℃, vokatra 69.36%; IR (KBr) ν=3424 (NH), 2228 (C≡N), 1720 (C=O), 1621 (C=N) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.3 (br s, H, NH, azo ovaina), 7.69-8.51 (m, 18H, heteroaromatic), 9.16 (s, 1H, CH=), 8.54 (s, 1H, CH=); Sanda kajy ho an'ny C33H21N3O (475.53): C, 83.35; H, 4.45; N, 8.84. Hita: C, 84.01; H, 4.38; N, 8.05%.
Levona ao anaty vahaolana dioxane tsy misy rano 20 ml (misy triethylamine vitsivitsy), ampio phenylhydrazine/2-aminopyridine (2 mmol) ary afangaro amin'ny mari-pana ao an-trano mandritra ny 1 sy 2 ora. Araraka ao anaty ranomandry na rano ny fangaro ary asio asidra hydrochloric levona. Sivana ny zavatra mivaingana misaraka ary averina kristaly avy amin'ny etanôla mba hahazoana 7 ary averina kristaly avy amin'ny benzène mba hahazoana 8.
Kristaly maitso, teboka fandrendrehana 160-162℃, vokatra 77%; IR (KBr, ν, cm−1): 3245 (NH), 2222 (C≡N), 1691 (C=O), 1671 (C=O) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10.88 (s, 1H, NH, azo ovaina), 9.15 (s, 1H, CH=), 8.81 (s, 1H, CH=), 6.78-8.58 (m, 23H, heteroaromatika); Sanda kajy ho an'ny C42H26N4O2 (618.68): C, 81.54; H, 4.24; N, 9.06. Hita: C, 81.96; H, 3.91; N, 8.91%.
4 (2 mmol, 0.7 g) dia natsonika tao anaty vahaolana dioxane tsy misy rano 20 ml (misy triethylamine vitsivitsy), nampiana 2-aminopyridine (2 mmol, 0.25 g) ary nafangaro tamin'ny mari-pana ao an-trano nandritra ny 2 ora ny fangaro. Nararaka tao anaty rano mangatsiaka ny fangaro ary nasiana asidra hydrochloric levona. Nosivana ny ranoka niforona ary naverina navadika ho kristaly avy amin'ny benzene, ka nahazo kristaly maitso 8 miaraka amin'ny teboka fandrendrehana 146-148 °C ary vokatra 82.5%; spektrum infrarouge (KBr) ν: 3148 (NH), 2222 (C≡N), 1665 (C=O) cm−1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 8.78 (s, H, NH, azo ovaina), 9.14 (s, 1H, CH=), 7.36-8.55 (m, 13H, heteroaromatisation); Kajy ho an'ny C23H15N3O (348.38): C, 79.07; H, 4.33; N, 12.03. Hita: C, 78.93; H, 3.97; N, 12.36%.
Ny fitambarana 4 (2 mmol, 0.7 g) dia natsonika tao anaty dioxane maina 20 ml (misy triethylamine vitsivitsy mitete sy thiourea/semicarbazide 2 mmol) ary nafanaina tamin'ny alalan'ny reflux nandritra ny 2 ora. Natsonika tao anaty banga ny solvent. Naverina novaina avy amin'ny dioxane ny sisa tavela mba hahazoana fangaro.